原题目:晚期结直肠癌靶向治疗,一文周全解读

晚期结肠癌(mCRC)从尺度化疗时期到靶向治疗时期再到现在的免疫治疗时期,整体治疗策略的利用明显延伸了 mCRC 患者的保存期。

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影响身分

患者特点: 包含随同疾病、既往治疗、年纪及体能状况

分子学特点: RAS 、BRAF 、MSI 或 HER-2

患者意愿: 对生涯质量的盼望,对毒性范畴的耐受水平等

此中最主要的身分是分子学特点,即靶向治疗的靶点,今朝可实现的靶点:

  1. VEGF:贝伐珠单抗、阿帕西普
  2. VEGFR:雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼
  3. EGFR:西妥昔单抗,帕尼单抗
  4. PD-1/PDL-1:帕姆单抗、纳武单抗
  5. CTLA-4:易普利单抗
  6. BRAF:维难道尼

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治疗计划

1、KRAS 野生型结肠癌的靶向治疗

KRAS 野生型患者贝伐珠单抗及西妥昔单抗一线治疗的总保存期获益类似,从 mCRC 整体治疗策略的角度,今朝尚无最优靶向药物治疗次序的结论。

部门学者以为,可联合患者现实病情斟酌,若有治愈盼望需转化治疗,一般首选西妥昔单抗结合化疗,由于西妥昔单抗的近期客不雅有用率高于贝伐珠单抗

晚期不成治愈的患者,不须要转化治疗,可一线应用贝伐珠单抗结合化疗,后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗

CRYSTAL 研讨发明 RAS 基因野生型患者可以经由过程西妥昔单抗治疗进步 8.2 个月的总保存期,这奠基了一线利用西妥昔单抗的位置。

FIRE-3 研讨发明一线应用「西妥昔单抗结合化疗」的总保存期(OS)较「贝伐珠单抗合化疗」延伸 3.7 个月,可是无进展保存期(PFS)及客不雅反映率(ORR)并无明显差别,证实西妥昔单抗与贝伐珠单抗二者的一线治疗疗效相当,

总保存期曲线在 24 个月开端有差距,这可能是后续治疗的差别带来的,后续靶向与化疗药物配伍的题目也可能是导致 OS 差别的原因之一。

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2、KRAS 野生型靶向治疗结合化疗计划

KRAS 野生型结肠癌选择靶向结合化疗是尺度的一线治疗方式,那么选择何种化疗计划呢?

选择某种靶向药的同时,建议选择响应 OS 较长的化疗计划,即西妥昔单抗更宜结合 FOLFOX,贝伐珠单抗更宜结合 FOLFIRI。

GALGB 80405 Ⅲ期研讨纳进 1137 例未经治疗的晚期或转移性 KRAS 野生型结直肠癌患者,

随机分组,一组赐与「FOLFIRI/FOLFOX+贝伐珠单抗」治疗,另一组赐与「FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔单抗」治疗,成果发明 OS、PFS 并无差距,再次证实了西妥昔单抗与贝伐珠单抗疗效相当。

可是亚组剖析发明,应用 FOLFOX 计划化疗的患者,西妥昔单抗组的 OS 较贝伐珠单抗组有 3.2 个月的上风;应用 FOLFIRI 计划化疗的患者,贝伐珠单抗组 OS 较西妥昔单抗组有 4.5 个月的上风。

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3、KRAS 突变结肠癌的治疗

在 FIRE3 研讨亚组剖析中,KRAS 野生型(外显子 2)的患者中存在 16% 的 RAS 突变患者,西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组的 ORR 分辨为 38.2% 和 58.1%,PFS 分辨为 6.1 个月和 12.2 个月,OS 分辨为 16.4 个月和 20.6 个月。

从 FIRE3 研讨亚组剖析中可以得出「贝伐珠单抗结合两药化疗可认为 KRAS 突变患者带来 PFS 和 OS 获益」的结论。

由此可见对于 RAS 突变患者来说,利用西妥昔单抗可能对整体疗效发生负面影响。

所以转移性结肠癌患者需检测包含 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突变状况,至少 KRAS 外显子 2 的状况需明白

如前提答应,KRAS 除外显子 2 的其他外显子和 NRAS 突变状况都需明白。KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不该应用西妥昔单抗或者帕尼单抗

4、BRAF 突变结肠癌的治疗

7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变,需引起器重。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变,是 BRAF 比例最高的变异情势。

抗 EGFR 单抗治疗 BRAF 突变结直肠癌后果并欠安。

TRIBE 研讨发明 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为 BRAF 突变患者的最佳治疗,在研讨中,FOLFIRI+贝伐珠单抗获得中位总保存期(mOS)为 10.7 个月,而 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗获得 mOS 为 19.0 个月(存在 8.3 个月的上风)。

BRAF 靶向药维难道尼利用于结肠癌并不克不及获得较好的疗效,原因尚不明白,还有 SWOG S1406 研讨以为可以选择「化疗+抗 EGFR 单抗+BRAF 克制剂」

固然有必定上风(双靶向治疗较单靶向治疗具有 2.3 个月的无进展保存期上风),但同时应用 2 种靶向药消耗巨资,不建议惯例应用,需联合患者意愿及经济情形斟酌。

5、靶向治疗的保持治疗计划

CAIRO3 研讨发明,化疗结合贝伐珠单抗引诱治疗进进稳固期后,可赐与卡培他滨结合贝伐珠单抗进行保持治疗,保持治疗产生进展后可再次赐与化疗。

该研讨中的 mCRC 患者经化疗结合贝伐珠单抗引诱治疗进进稳固期后,一组进行」卡培他滨结合贝伐珠单抗保持治疗,另一组按期察看随访;

两组第一阶段的 PFS 分辨为 8.5 个月和 4.1 个月,而在保持治疗产生进展再次赐与化疗后,全程的 PFS 分辨为 11.7 个月和 8.5 个月。

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得出了「6 周期 CAPOX-Bev 引诱治疗后应用卡培他滨+贝伐珠单抗保持治疗,直至疾病进展或发生不成耐受毒性」的结论。

6、跨线治疗题目

TML 研讨以为,一线应用贝伐珠单抗进展后,跨线应用贝伐珠单抗比拟单用化疗,有更多的保存获益,mOS 分辨为 11.2 个月和 9.8 个月,

而另一项名为 BEBYP 的研讨也获得了相似的成果,mPFS 分辨为 6.77 个月和 4.97 个月。

那么一线应用贝伐珠单抗治疗后,二线治疗时是否须要调换靶向药物呢?

部门学者以为,可以先不换,持续应用贝伐珠单抗(即跨线利用)至再次进展,再选择其他靶向药物,由于越后线接收抗 EGFR 治疗,可以越年夜水平下降疾病复发风险。

7、瑞戈菲尼与呋喹替尼

CORRECT 研讨纳进 1052 例接收尺度治疗(靶向+化疗)后无药可选的 mCRC 患者,瑞戈菲尼相对于抚慰剂,可以进步 1.4 个月 OS,下降 23% 的逝世亡风险。

呋喹替尼与抚慰剂组用于三线治疗比拟,可进步 2.7 个月的 OS,下降 70% 的转移风险。

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疗效猜测

今朝晚期结肠癌的疗效猜测有两个方面,一个是肿瘤地位,另一个是微卫星不稳固状况(MSI)

左侧结肠癌预后要优于右侧左侧肿瘤选择化疗+抗 EGFR 药物更好;而右侧肿瘤,化疗±贝伐珠单抗更好。

纳进 1971-2013 年 12 个研讨进行 Meta 剖析,接收西妥昔单抗治疗的患者,左侧结肠癌 OS 显明优于右侧,可是接收贝伐珠单抗治疗的差别并不显明。

MSI 占结直肠癌的 13-14%,较常呈现在近端结肠、分化差的粘液腺癌或多淋巴细胞浸润的患者。

微卫星不稳固性高(MSI-H)是预后杰出的身分,而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%;

预后好坏次序:MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突变型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突变型。

免疫检讨点克制剂是 MSI-H 的有用治疗方法。今朝可以利用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检讨点克制剂有帕母单抗、纳武单抗及易普利单抗。

收拾作者:李洁 、Daenerys

编纂:研小茜

投稿及合作:yanxiaoqian@dxy.cn

题图:站酷海洛plus


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